Diagnose & Genetik 

Was ist passiert?

Die Genveränderung in betroffenen Kindern tritt in der Regel als einmaliges, zufälliges Ereignis zur Zeit der Empfängnis (wenn ein Kind entsteht) auf. Es gibt keine Hinweise darauf, dass es durch irgendetwas verursacht wird, was die Eltern gemacht (oder nicht gemacht haben), weder zur Zeit der Empfängnis noch in der Schwangerschaft. Es ist theoretisch möglich, dass die Mutter oder der Vater diese Genveränderung in einigen ihrer Eizellen bzw. Spermien tragen, dies wird Keimbahnmutation genannt. Dieses Risiko ist relative gering (weniger als 1%), und es ist nicht praktikabel dies zu testen. Es ist eine Familie in der medizinischen Literatur beschrieben, bei der das Kind die Genveränderung von seinem Vater geerbt hat, welcher nur leichte Probleme hatte, da die Veränderung nur in einigen seiner Zellen vorhanden war. Dies nennt man auch somatischer Mosaizismus (engl. somatic mosaizism). Kinder mit Veränderungen im SYNGAP1 Gen werden wahrscheinlich nicht vorhaben eine eigene Familie zu gründen. Sollte dies jedoch trotzdem vorkommen, würden sie mit einer 1:2 Wahrscheinlichkeit (50%) diese Erkrankung an ihre Kinder weitervererben.

 

‘’Als Eltern war es unheimlich wichtig endlich eine Diagnose für unsere Tochter zu erhalten. Ohne diese Diagnose wären so viele unserer Fragen unbeantwortet geblieben. Die Diagnose gab uns das Gefühl nicht allen zu sein und dass es viel Kinder gibt, die diese Eigenschaften, Probleme und hoffentlich auch potentielle Lösungen gemeinsam haben.‘‘

 

Was verursacht die SYNGAP1 Genveränderungen?

 

Chromosomen sind Strukturen, die all unsere genetischen Informationen, in Form von spiralförmig aufgewickelten DNA-Strängen, enthalten.

Funktionale Segmente der DNA, oder Gene, geben jeweils die Anweisungen für eine bestimmte Komponente, die nötig ist für die Form oder Funktion unseres Körpers. Die meisten von uns haben 46 Chromosomen, in 23 Paaren, in jeder Zelle unseres Körpers. Ein Teil dieses Chromosomenpaares stammt von unserer Mutter, das andere von unserem Vater. Das SYNGAP1 Gen befindet sich auf dem Chromosom 6, genauer gesagt in der Region 6p21.3. Es scheinen ähnliche Probleme aufzutreten, wenn das Gen verändert (mutiert) ist oder fehlt (engl. deleted). Dieser Mechanismus wird Haploinsuffizienz genannt. Wir wissen das, denn betroffene Menschen mit Mikrodeletionen der Region 6p21.3, denen eine Kopie des SYNGAP1 Gens (und manchmal auch weitere Gene) fehlen, haben in der Regel ähnliche Probleme wie betroffene Menschen mit Veränderungen ausschließlich im SYNGAP1 Gen. Die Rolle des SYNGAP1 Gens ist es Anweisungen für die Produktion eines Proteins zu geben, dass SynGAP genannt wird. Dieses Protein unterdrückt im allgemeinen das Level der Hirnaktivität. Wenn es nicht genug SYNGAP gibt, ist das Gehirn üblicherweise mehr reizbar. Das erklärt, warum Betroffene mit Veränderungen im SYNGAP1 Gen die typischen Probleme haben, besonders in Bereichen wie Lernen, Anfälle, Hyperaktivität und Schlafstörungen.

‘’Ohne eine Diagnose fühlst du dich verloren, obwohl wir uns als wir die Diagnose SYNGAP1 bekamen immer noch irgendwie verloren fühlten. Es gab fast keine Literatur über die Deletion und was wir fanden, war nicht vielversprechend. Aber es war wirklich schön dem Ding einen Namen zu geben. Die Diagnose zu haben, gab mir die Möglichkeit mich mit Unique (der Britischen Selbsthilfegruppe für Chromosomenstörungen) zu verbinden und auch nach neuen Forschungen zu suchen, als diese verfügbar waren. Ein Schlüsselwort zu haben mit dem man im Internet suchen kann, gab mir die Möglichkeit mit einer Familie in den USA in Kontakt zu kommen, deren kleiner Junge nur wenig älter ist als meine Tochter Autumn. Man muss geglaubt haben ich hätte im Lotto gewonnen! Nachdem ich mit der Mutter des kleinen Jungen sprach, hatte ich das Gefühl er hätte auch Autumns Zwilling sein können – sie hatten so viel gemeinsam. Wir erstellten eine Gruppe auf Facebook für Familien, um sich zu verbinden, und nun haben wir ein großartiges Netzwerk von Familien, in dem wir unsere Aufzeichnungen, Kämpfe und Erfolge teilen können.‘‘

(Quelle: Übersetzung aus http://www.rarechromo.org/information/Chromosome%20%206/SYNGAP1%20syndrome%20FTNW.pdf Anmerkungen des Übersetzers kursiv)

 

Wer diagnostiziert eine SYNGAP1 Mutation?

In Deutschland werden Kinder mit auffälliger Entwicklung meist von einem SPZ (Sozialpädiatrischem Zetrum) betreut. Dieses kann Eltern in eine Humangenetische Beratung vermitteln. Eltern können aber auch direkt einen Genetiker zur Beratung aufsuchen. Dazu benötigen beide Elternteile und das betroffene Kind eine Überweisung vom behandelnden Arzt. Nach einer ausführlichen Untersuchung des Kindes und Befragung der Eltern wir der Genetiker entscheiden ob eine Testung auf eine SYNGAP1 Mutation Sinn macht. Leider wird in aller Regel erstmal nach häufigeren Erkrankungen gesucht.

Entscheidet sich der Genetiker für eine Untersuchung auf SYNGAP1, dann gibt es unterschiedliche Wege die Mutation zu finden.

  • Sequenzierung des Chromsom 6 (Sanger Sequenzierung)
  • Direkte Suche nach einer Mutation auf 6p21.3
  • Panel Untersuchung (z.B. Epileptische Enzephalopathie oder andere ausgesuchte Erkrankungen)
  • Kingsmore Panel (je nach Version mehrere Hundert oder über 1000 Gene mittels NGS)
  • Exom Untersuchung / komplettes Genom


Dazu schickt der Genetiker vor Ort Blutproben vom Kind und seine Eltern in ein spezialisiertes Labor. In Deutschland gibt es nur wenige Genlabore, die bisher Syngap erfolgreich diagnostiziert haben. Hier werden wir in Zukunft diese Labore aufzählen.


DEUTSCHLAND

Humangenetisches Institut FAU Erlangen-Nürnberg

Das Humangenetische Institut in Erlangen unter der Leitung von Prof André Reis bietet genetische Diagnostik und Beratung rund um die Fragestellung SYNGAP1. Die Untersuchung erfolgt im Rahmen der Einzel-Diagnostik (per Sanger Sequenzierung) oder durch die Exom-Analyse. Das Labor unter der Leitung von Frau Dr. Cornelia Kraus mit Frau Dr. Christiane Zweier als Leiterin der Kindersprechstunde hat schon mehrere SYNGAP1 Fälle entdeckt. Diese Daten trugen auch zu einer aktuellen wissenschaftlichen Arbeit von Mignot et al bei.


CeGaT GmbH Tübingen

Dort werden Mutationen im Syngap1 Gen mithilfe von Einzeltests (Sanger-Sequenzierung als auch im Panel für Epileptische Enzephalopathie (Next Generation Sequencing) gesucht.


MGZ München, Medizinisch Genetisches Zentrum München 

Das MGZ bietet für den Test auf den SYNGAP1 Gendefekt eine Vielzahl von Untersuchungen. Diese sind Panels für Epileptische Enzephalopathie, Epilepsie, Hirnfehlbildungen/ Neuronal Migrationsstörungen, Epilepsie und Mitochondriale Enzephalopathie, Angelman und Differenzialdiagnosen und Syndrom-Erkrankungen (mit Next Generation Sequencing).


Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsdiagnostik (MVZ) 

Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen - MARTINSRIED

Das MVZ Martinsried zählt die SYNGAP1 Mutation zu den "anderen frühkindlichen Epilepsien". Die Testung auf diese Mutation erfolgt daher in den beiden Panels: Epilepsie (84 Gene) sowie Frühkindliche epileptische Enzephalopathie (50 Gene) mittels NGS.

Darüberhinaus wird nach SYNGAP1 auch unter der Fragestellung Entwicklungsstörungen gesucht, weil viele Kinder mit einer Entwicklungsstörung wiederum eine Epilepsie haben.

Zur Diagnostik schreibt das MVZ noch Folgendes: "MGPS (Multi-Gen-Panel-Sequenzierungen) sind seit 1. Juli 2016 (neuer EBM Kap. 11, Humangenetik) auch als Leistung der gesetzlichen Krankenkassen in begrenztem Umfang möglich (bis 25 kb/Basisdiagnostik) ... umfangreichere Tests benötigen eine Genehmigung der Krankenkasse" In der Praxis bedeutet dies leider, dass nur eine sehr geringe Anzahl von Genen (etwa 5-6 statt über 70 wie in vielen Epilepsie Panels) in einem Panel untersucht werden kann (ohne dass es einer Genehmigung durch die KK bedarf). Alles darüber hinaus muss bei er KK beantragt werden. Die eiteren Zusammenhänge und den Umgang damit in der Praxis werden wir noch weit recherchieren und hier darüber berichten.


Pränatal-Medizin München Frauenärzte und Humangenetiker (MVZ)

 Hier finden sich drei Möglichkeiten der Syngap Diagnostik. Dort wird durch das NGS Panel Intelectual Disability (geistige Behinderung), die NGS Klinisches Exom und Trio Analysen und NGS Epilepsien nach der SYNGAP1 Mutation gesucht. Diese Untersuchungen können sowohl pränatal als auch postnatal durchgeführt werden.


Universitätsklinikum Tübingen

 Die Uniklinik Tübingen bietet die Syngap1 Diagnostik auch im sogenannten Kingsmore Panel für Mentale Retardierung an (526 Gene). (klick auf den Namen). In ihrem Leistungsverzeichnis listet die Uniklinik Syngap1 unter Mentale Retardierung / Epilepsie (hier). Des Weiteren wird dort Syngap1 im Rahmen der "Abklärung unklarer (kognitiver) Entwicklungsstörungen im Kindes- und Erwachsenenalter" (649 Gene) per NGS untersucht.


Centogene AG - the rare disease company Rostock

 Die Centogene AG Rostock hat sich auf seltene Erkrankungen spezialisiert und ist Partner der Uniklinik Freiburg. Dieses Labor sucht nah Syngap1 Mutationen im Rahmen des "AllNeuro Panels" und als Einzeltest auf MRD5.


Zentrum für Humangenetik Mannheim - Zweigniederlassung der synlab MVZ Mannheim GmbH

Das Zentrum für Humangenetik der synlab in Mannheim diagnostisiert die SYNGAP1 Mutation im Rahmen der Einzelgen-Diagnostik als DNA Sequenzanalyse auf der Suche nach der genetischen Ursache von autosomal-dominanter mentaler Retardierung (MRD). Ausserdem führt das Labor die SYNGAP1 Mutation in den folgenden Genpanels (NGS) zur Multigen-Dignostik auf: Autismus (88 Gene), Epilepsie mit schwerer Entwicklungsstörung (20 Gene), Mentale Retardierung, autosomal-dominant (31 Gene) und Epilepsien (umfassende Diagnostik 103 Gene).


SYNLAB MVZ - Humangenetik Freiburg GmbH

Die Humangenetische Praxis Freiburg gehört ebenfalls zum Synlab Verbund. Hier wird  in der Panel-Diagnostik: Epilepsie und Migräne nach SYNGAP1 Mutationen gesucht. Die Freiburger testen auf SYNGAP1 schon im kleinen, nicht genehmigungspflichtigen Epilepsie Panel (ca. 8 Gene), als auch in der erweiterten genehmigungspflichtigen Epilepsie Diagnostik (ca. 69 Gene) und bei den Epileptischen Enzephalopathien (ca. 80 Gene)


Genetikum - Genetische Beratung und Diagnostik - Neu-Ulm

Das Genetikum bietet verschiedene Gen-Panel (NGS) Untersuchungen an. Für Epilepsien sind diese in 2 Stufen unterteilt. In der 1. Stufe werden kleinere Gen-Panels getestet (bis 25 kb). Diese sind nicht genehmigungspflichtig. In der 2. Stufe wird dann das Gesamtpanel Epilepsie getestet, in dem auch nach Mutationen auf SYNGAP1 gesucht wird (189 Gene). Auf Anfrage kann auch ein individuelles Genpanel zusammengestellt werden. Das Genetikum hat Niederlassungen in Neu-Ulm, München, Stuttgart, Prien und Singen.


amedes genetics - Hannover, Essen, Hamburg

Amedes genetics ist ein Laborverbund mit Hannover, Essen und Hamburg. Hier wird SYNGAP1 im Rahmen des Gen-Panels "Epileptische Enzephalopathien" (ca. 78 Gene) untersucht. Außerdem gibt es nach telefonischer Rücksprache ein Gen-Panel "Epilepsien".


Ruhr-Universität Bochum - Abteilung Humangenetik

Das RUB zählt die SYNGAP1 Mutation zu den "syndromalen Erkrankungen" in seiner Gen-Panel Liste. Eine Auswahl der zu untersuchenden Gene wird nach Rücksprache und einer genetischen Beratung getroffen. 


IFLb - Laboratoriumsmedizin Berlin GmbH

Das Unternehmen IFLb ist ein humangenetisches Diagnostiklabor und bietet einen 3 sprachigen internationalen Diagnostikkatalog (Deutsch, Englisch, Russisch). Hier finden sich 3 Epilepsie Genpanels, die SYNGAP1 beinhalten. Epileptische Enzephalopathie - Basis-Screening (17 Gene), Epileptische Enzephalopathie - Erweitertes Screening (40 Gene) und Epilepsie, komplettes Panel (72 Gene). Zum NGS Katalog International

ЭПИЛЕПТИЧЕСКАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ = Epileptische Enzephalopathie

ЭПИЛЕПСИЯ = Epilepsie


Universitätsklinikum Leipzig - Institut für Humangenetik

Die Leipziger Genetiker suchen nach der Ursache für Intelligenzminderung in den Genen ARID1B, SYNGAP1, SCN1A1


Labor Dr. Wisplinghoff Köln

Das Labor in Köln arbeitet mit Praxen und Kliniken zusammen. Dort werden große Panels zur Neurogenetik angeboten. Hier findet man SYNGAP1 unter den frühkindlichen Epileptischen Enzephalopathien (62 Gene)


ÖSTERREICH

Zentrum für Humangenetik - Medizinische Universität Innsbruck

Die Sektion Humangenetik der medizinischen Universität in Innsbruck listet die SYNGAP1 Mutation unter Epileptische Enzephalopathie mit Beginn <1 Jahr als eines der Klasse I-Gene. Hierbei belegt SYNGAP1 Platz 10 von 14 Genen bei der Häufigkeit. Direktlink zur Ärztlichen Information


Praxis für Humangenetik - Dr. Gencik Wien

Die Praxis für Humangenetik von Herrn Dr. Gencik sucht nach der SYNGAP1 Mutation als Teil der unspezifischen Mentalen Retardierung. In diese Gruppe fallen 45 Gene.


SCHWEIZ

Inselspital - Universitätsspital Bern - Kinderheilkunde Humangenetik

Das Inselspital Bern als Universitätsklinik für Kinderheilkunde untersucht in seiner Abteilung Humangenetik Patienten mit verschiedenen Gen-Panels. SYNGAP1 wird hier gelistet in Epilepsien, umfassendes Panel (181 Gene), Epileptische Enzephalopathie (113 Gene) und Epileptische und mitochondriale Enzephalopathie (160 Gene). Die Gen-Panels sind nicht endgültig und können je nach Fragestellung auf Wunsch angepasst werden. Übersicht der Epilepsie Panels

 

 

Medizinische Universität Graz - Humangenetik

Die Medizinische Universität nennt die SYNGAP1 Mutation zwar nicht explizit in ihrem Leistungskatalog. Jedoch bietet die Humangenetik eine Analyse des klinischen Exoms an mit >4800 klinisch relevanten Genen. Hier ist auch SYNGAP1 enthalten. Zum Untersuchungsauftrag

 

 

 

Institut für Medizinische Genetik - Universität Zürich

Das Institut für Medizinische Genetik der Universität Zürich unter der Leitung von Prof. Dr. med Anita Rauch bietet die SYNGAP1-Genanalyse sowohl im Rahmen einer Genpanel-Untersuchung bei epileptischer Enzephalopathie als auch im Rahmen einer Exom-Sequenzierung an, falls die Differentialdiagnose breiter ist.



In den Labors wird die Probe des Kindes nach einer der o.g. Methoden untersucht. Den Labors zufolge dauert dies 3-5 Wochen. Bei den aufwendigeren Multi-Gen Panels soll es 8-12 Wochen dauern. Dies dauert in der Praxis aber zumeist deutlich länger. Die Proben der Eltern dienen der Kontrolle, denn wenn eine Mutation beim Kind gefunden wird, wird im Blut der Eltern nachgesehen ob diese Mutation auch bei einem von ihnen vorliegt. Wenn dies nicht der Fall ist, spricht man von einer Spontanmutation (de novo = neu entstanden). Im weiteren Verlauf wird dann mit Hilfe von Simulationsprogrammen untersucht ob die Mutation als krankheitsverursachend (pathogen) gilt und um welche Art von Mutation es sich handelt.