Diagnose & Genetik
Was ist passiert?
Die Genveränderung in betroffenen Kindern tritt in der Regel als einmaliges, zufälliges Ereignis zur Zeit der Empfängnis (wenn ein Kind entsteht) auf. Es gibt keine Hinweise darauf, dass es durch irgendetwas verursacht wird, was die Eltern gemacht (oder nicht gemacht haben), weder zur Zeit der Empfängnis noch in der Schwangerschaft. Es ist theoretisch möglich, dass die Mutter oder der Vater diese Genveränderung in einigen ihrer Eizellen bzw. Spermien tragen, dies wird Keimbahnmutation genannt. Dieses Risiko ist relative gering (weniger als 1%), und es ist nicht praktikabel dies zu testen. Es ist eine Familie in der medizinischen Literatur beschrieben, bei der das Kind die Genveränderung von seinem Vater geerbt hat, welcher nur leichte Probleme hatte, da die Veränderung nur in einigen seiner Zellen vorhanden war. Dies nennt man auch somatischer Mosaizismus (engl. somatic mosaizism). Kinder mit Veränderungen im SYNGAP1 Gen werden wahrscheinlich nicht vorhaben eine eigene Familie zu gründen. Sollte dies jedoch trotzdem vorkommen, würden sie mit einer 1:2 Wahrscheinlichkeit (50%) diese Erkrankung an ihre Kinder weitervererben.
‘’Als Eltern war es unheimlich wichtig endlich eine Diagnose für unsere Tochter zu erhalten. Ohne diese Diagnose wären so viele unserer Fragen unbeantwortet geblieben. Die Diagnose gab uns das Gefühl nicht allen zu sein und dass es viel Kinder gibt, die diese Eigenschaften, Probleme und hoffentlich auch potentielle Lösungen gemeinsam haben.‘‘
Was verursacht die SYNGAP1 Genveränderungen?
Chromosomen sind Strukturen, die all unsere genetischen Informationen, in Form von spiralförmig aufgewickelten DNA-Strängen, enthalten.
Funktionale Segmente der DNA, oder Gene, geben jeweils die Anweisungen für eine bestimmte Komponente, die nötig ist für die Form oder Funktion unseres Körpers. Die meisten von uns haben 46 Chromosomen, in 23 Paaren, in jeder Zelle unseres Körpers. Ein Teil dieses Chromosomenpaares stammt von unserer Mutter, das andere von unserem Vater. Das SYNGAP1 Gen befindet sich auf dem Chromosom 6, genauer gesagt in der Region 6p21.3. Es scheinen ähnliche Probleme aufzutreten, wenn das Gen verändert (mutiert) ist oder fehlt (engl. deleted). Dieser Mechanismus wird Haploinsuffizienz genannt. Wir wissen das, denn betroffene Menschen mit Mikrodeletionen der Region 6p21.3, denen eine Kopie des SYNGAP1 Gens (und manchmal auch weitere Gene) fehlen, haben in der Regel ähnliche Probleme wie betroffene Menschen mit Veränderungen ausschließlich im SYNGAP1 Gen. Die Rolle des SYNGAP1 Gens ist es Anweisungen für die Produktion eines Proteins zu geben, dass SynGAP genannt wird. Dieses Protein unterdrückt im allgemeinen das Level der Hirnaktivität. Wenn es nicht genug SYNGAP gibt, ist das Gehirn üblicherweise mehr reizbar. Das erklärt, warum Betroffene mit Veränderungen im SYNGAP1 Gen die typischen Probleme haben, besonders in Bereichen wie Lernen, Anfälle, Hyperaktivität und Schlafstörungen.
‘’Ohne eine Diagnose fühlst du dich verloren, obwohl wir uns als wir die Diagnose SYNGAP1 bekamen immer noch irgendwie verloren fühlten. Es gab fast keine Literatur über die Deletion und was wir fanden, war nicht vielversprechend. Aber es war wirklich schön dem Ding einen Namen zu geben. Die Diagnose zu haben, gab mir die Möglichkeit mich mit Unique (der Britischen Selbsthilfegruppe für Chromosomenstörungen) zu verbinden und auch nach neuen Forschungen zu suchen, als diese verfügbar waren. Ein Schlüsselwort zu haben mit dem man im Internet suchen kann, gab mir die Möglichkeit mit einer Familie in den USA in Kontakt zu kommen, deren kleiner Junge nur wenig älter ist als meine Tochter Autumn. Man muss geglaubt haben ich hätte im Lotto gewonnen! Nachdem ich mit der Mutter des kleinen Jungen sprach, hatte ich das Gefühl er hätte auch Autumns Zwilling sein können – sie hatten so viel gemeinsam. Wir erstellten eine Gruppe auf Facebook für Familien, um sich zu verbinden, und nun haben wir ein großartiges Netzwerk von Familien, in dem wir unsere Aufzeichnungen, Kämpfe und Erfolge teilen können.‘‘
(Quelle: Übersetzung aus http://www.rarechromo.org/information/Chromosome%20%206/SYNGAP1%20syndrome%20FTNW.pdf Anmerkungen des Übersetzers kursiv)
Wer diagnostiziert eine SYNGAP1 Mutation?
In Deutschland werden Kinder mit auffälliger Entwicklung meist von einem SPZ (Sozialpädiatrischem Zetrum) betreut. Dieses kann Eltern in eine Humangenetische Beratung vermitteln. Eltern können aber auch direkt einen Genetiker zur Beratung aufsuchen. Dazu benötigen beide Elternteile und das betroffene Kind eine Überweisung vom behandelnden Arzt. Nach einer ausführlichen Untersuchung des Kindes und Befragung der Eltern wir der Genetiker entscheiden ob eine Testung auf eine SYNGAP1 Mutation Sinn macht. Leider wird in aller Regel erstmal nach häufigeren Erkrankungen gesucht.
Entscheidet sich der Genetiker für eine Untersuchung auf SYNGAP1, dann gibt es unterschiedliche Wege die Mutation zu finden.
- Sequenzierung des Chromsom 6 (Sanger Sequenzierung)
- Direkte Suche nach einer Mutation auf 6p21.3
- Panel Untersuchung (z.B. Epileptische Enzephalopathie oder andere ausgesuchte Erkrankungen)
- Kingsmore Panel (je nach Version mehrere Hundert oder über 1000 Gene mittels NGS)
- Exom Untersuchung / komplettes Genom
Dazu schickt der Genetiker vor Ort Blutproben vom Kind und seine Eltern in ein spezialisiertes Labor. In Deutschland gibt es nur wenige Genlabore, die bisher Syngap erfolgreich diagnostiziert haben. Hier werden wir in Zukunft diese Labore aufzählen.
DEUTSCHLAND
Humangenetisches Institut FAU Erlangen-Nürnberg
Das Humangenetische Institut in Erlangen unter der Leitung von Prof André Reis bietet genetische Diagnostik und Beratung rund um die Fragestellung SYNGAP1. Die Untersuchung erfolgt im Rahmen der Exom-Analyse. Das Labor unter der Leitung von Frau Dr. Cornelia Kraus mit Frau Dr. Christiane Zweier als Leiterin der Kindersprechstunde hat schon mehrere SYNGAP1 Fälle entdeckt. Diese Daten trugen auch zu einer aktuellen wissenschaftlichen Arbeit von Mignot et al bei.
CeGaT GmbH Tübingen
Dort werden Mutationen im Syngap1 Gen mithilfe von Einzeltests (Sanger-Sequenzierung als auch im Panel für Epileptische Enzephalopathie (Next Generation Sequencing) gesucht.
MGZ München, Medizinisch Genetisches Zentrum München
Das MGZ bietet für den Test auf den SYNGAP1 Gendefekt eine Vielzahl von Untersuchungen. Diese sind Panels für Epileptische Enzephalopathie, Epilepsie, Hirnfehlbildungen/ Neuronal Migrationsstörungen, Epilepsie und Mitochondriale Enzephalopathie, Angelman und Differenzialdiagnosen und Syndrom-Erkrankungen (mit Next Generation Sequencing).
Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsdiagnostik (MVZ)
Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen - MARTINSRIED
Das MVZ Martinsried zählt die SYNGAP1 Mutation zu den "anderen frühkindlichen Epilepsien". Die Testung auf diese Mutation erfolgt daher in den beiden Panels: Epilepsie (84 Gene) sowie Frühkindliche epileptische Enzephalopathie (50 Gene) mittels NGS.
Darüberhinaus wird nach SYNGAP1 auch unter der Fragestellung Entwicklungsstörungen gesucht, weil viele Kinder mit einer Entwicklungsstörung wiederum eine Epilepsie haben.
Zur Diagnostik schreibt das MVZ noch Folgendes: "MGPS (Multi-Gen-Panel-Sequenzierungen) sind seit 1. Juli 2016 (neuer EBM Kap. 11, Humangenetik) auch als Leistung der gesetzlichen Krankenkassen in begrenztem Umfang möglich (bis 25 kb/Basisdiagnostik) ... umfangreichere Tests benötigen eine Genehmigung der Krankenkasse" In der Praxis bedeutet dies leider, dass nur eine sehr geringe Anzahl von Genen (etwa 5-6 statt über 70 wie in vielen Epilepsie Panels) in einem Panel untersucht werden kann (ohne dass es einer Genehmigung durch die KK bedarf). Alles darüber hinaus muss bei er KK beantragt werden. Die eiteren Zusammenhänge und den Umgang damit in der Praxis werden wir noch weit recherchieren und hier darüber berichten.
Pränatal-Medizin München Frauenärzte und Humangenetiker (MVZ)
Hier finden sich drei Möglichkeiten der Syngap Diagnostik. Dort wird durch das NGS Panel Intelectual Disability (geistige Behinderung), die NGS Klinisches Exom und Trio Analysen und NGS Epilepsien nach der SYNGAP1 Mutation gesucht. Diese Untersuchungen können sowohl pränatal als auch postnatal durchgeführt werden.
Universitätsklinikum Tübingen
Die Uniklinik Tübingen bietet die Syngap1 Diagnostik auch im sogenannten Kingsmore Panel für Mentale Retardierung an (526 Gene). (klick auf den Namen). In ihrem Leistungsverzeichnis listet die Uniklinik Syngap1 unter Mentale Retardierung / Epilepsie (hier). Des Weiteren wird dort Syngap1 im Rahmen der "Abklärung unklarer (kognitiver) Entwicklungsstörungen im Kindes- und Erwachsenenalter" (649 Gene) per NGS untersucht.
Centogene AG - the rare disease company Rostock
Die Centogene AG Rostock hat sich auf seltene Erkrankungen spezialisiert und ist Partner der Uniklinik Freiburg. Dieses Labor sucht nah Syngap1 Mutationen im Rahmen des "AllNeuro Panels" und als Einzeltest auf MRD5.
Zentrum für Humangenetik Mannheim - Zweigniederlassung der synlab MVZ Mannheim GmbH
Das Zentrum für Humangenetik der synlab in Mannheim diagnostisiert die SYNGAP1 Mutation im Rahmen der Einzelgen-Diagnostik als DNA Sequenzanalyse auf der Suche nach der genetischen Ursache von autosomal-dominanter mentaler Retardierung (MRD). Ausserdem führt das Labor die SYNGAP1 Mutation in den folgenden Genpanels (NGS) zur Multigen-Dignostik auf: Autismus (88 Gene), Epilepsie mit schwerer Entwicklungsstörung (20 Gene), Mentale Retardierung, autosomal-dominant (31 Gene) und Epilepsien (umfassende Diagnostik 103 Gene).
SYNLAB MVZ - Humangenetik Freiburg GmbH
Die Humangenetische Praxis Freiburg gehört ebenfalls zum Synlab Verbund. Hier wird in der Panel-Diagnostik: Epilepsie und Migräne nach SYNGAP1 Mutationen gesucht. Die Freiburger testen auf SYNGAP1 schon im kleinen, nicht genehmigungspflichtigen Epilepsie Panel (ca. 8 Gene), als auch in der erweiterten genehmigungspflichtigen Epilepsie Diagnostik (ca. 69 Gene) und bei den Epileptischen Enzephalopathien (ca. 80 Gene)
Genetikum - Genetische Beratung und Diagnostik - Neu-Ulm
Das Genetikum bietet verschiedene Gen-Panel (NGS) Untersuchungen an. Für Epilepsien sind diese in 2 Stufen unterteilt. In der 1. Stufe werden kleinere Gen-Panels getestet (bis 25 kb). Diese sind nicht genehmigungspflichtig. In der 2. Stufe wird dann das Gesamtpanel Epilepsie getestet, in dem auch nach Mutationen auf SYNGAP1 gesucht wird (189 Gene). Auf Anfrage kann auch ein individuelles Genpanel zusammengestellt werden. Das Genetikum hat Niederlassungen in Neu-Ulm, München, Stuttgart, Prien und Singen.
amedes genetics - Hannover, Essen, Hamburg
Amedes genetics ist ein Laborverbund mit Hannover, Essen und Hamburg. Hier wird SYNGAP1 im Rahmen des Gen-Panels "Epileptische Enzephalopathien" (ca. 78 Gene) untersucht. Außerdem gibt es nach telefonischer Rücksprache ein Gen-Panel "Epilepsien".
Ruhr-Universität Bochum - Abteilung Humangenetik
Das RUB zählt die SYNGAP1 Mutation zu den "syndromalen Erkrankungen" in seiner Gen-Panel Liste. Eine Auswahl der zu untersuchenden Gene wird nach Rücksprache und einer genetischen Beratung getroffen.
IFLb - Laboratoriumsmedizin Berlin GmbH
Das Unternehmen IFLb ist ein humangenetisches Diagnostiklabor und bietet einen 3 sprachigen internationalen Diagnostikkatalog (Deutsch, Englisch, Russisch). Hier finden sich 3 Epilepsie Genpanels, die SYNGAP1 beinhalten. Epileptische Enzephalopathie - Basis-Screening (17 Gene), Epileptische Enzephalopathie - Erweitertes Screening (40 Gene) und Epilepsie, komplettes Panel (72 Gene). Zum NGS Katalog International
ЭПИЛЕПТИЧЕСКАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ = Epileptische Enzephalopathie
ЭПИЛЕПСИЯ = Epilepsie
Universitätsklinikum Leipzig - Institut für Humangenetik
Die Leipziger Genetiker suchen lt Ihrer Website nach der Ursache für Intelligenzminderung in den Genen ARID1B, SYNGAP1, SCN1A1. Darüber hinaus gibt es individuell zusammengestellte Genpanel in denen auch SYNGAP1 berücksichtigt werden kann. Da die Leipziger Genetiker auch im Bereich der Erforschung der Ursachen von (geistigen) Entwicklungsstörungen und der Epilepsie sehr aktiv sind, bestehen dort mehr Möglichkeiten der genetischen Diagnostik.
Labor Dr. Wisplinghoff Köln
Das Labor in Köln arbeitet mit Praxen und Kliniken zusammen. Dort werden große Panels zur Neurogenetik angeboten. Hier findet man SYNGAP1 unter den frühkindlichen Epileptischen Enzephalopathien (62 Gene)
diagenos - Humangenetische Praxis - Osnabrück
Diese humangenetische Praxis bietet diverse Genpanel an. Nach SYNGAP1 wird im Panel "Mentale Retardierung, unspezifisch" gesucht. Dieses beinhaltet aktuell 45 Gene. Ausserdem werden Einzelgen Sequenzierungen und eine Exom Analyse angeboten bei denen SYNGAP Mutationen gefunden werden könnten. Die Praxis hat neben der Hauptstelle in Osnabrück noch eine Zweigniederlassung zur Beratung in Aurich und gehört zur Humangenetischen Praxis in Wien (siehe unten).
Hanse Genetik - Hamburg
Dr. med. Harald Ludwig ist Facharzt für Humangenetik und betreibt in Hamburg eine Praxis und ein Labor für menschliche Genetik. Dort werden mittels hochmoderner Technik vor Ort zahlreiche molekulargenetische Analysen, Exom Analysen (Untersuchung aller kodierenden Anteile des Genoms) und NGS (Next Generation Sequencing) durchgeführt. Somit können auch SYNGAP1 Mutationen gefunden werden. Eine genetische Beratung kann in Hamburg oder Schwerin erfolgen.
MVZ Dr. Eberhard & Partner - Dortmund
Das medizinische Versorgungszentrum in Dortmund hat den Test auf eine SYNGAP1 Mutation nicht nur im Rahmen der genetischen Testung auf Epileptische Enzephalopathie im Leistungskatalog sondern seit Neuestem wird dort auch in den Genpanels: Mentale Retardierung und Angelman nach SYNGAP1 gesucht.
ÖSTERREICH
Zentrum für Humangenetik - Medizinische Universität Innsbruck
Die Sektion Humangenetik der medizinischen Universität in Innsbruck listet die SYNGAP1 Mutation unter Epileptische Enzephalopathie mit Beginn <1 Jahr als eines der Klasse I-Gene. Hierbei belegt SYNGAP1 Platz 10 von 14 Genen bei der Häufigkeit. Direktlink zur Ärztlichen Information
Medizinische Universität Graz - Humangenetik
Die Medizinische Universität nennt die SYNGAP1 Mutation zwar nicht explizit in ihrem Leistungskatalog. Jedoch bietet die Humangenetik eine Analyse des klinischen Exoms an mit >4800 klinisch relevanten Genen. Hier ist auch SYNGAP1 enthalten. Zum Untersuchungsauftrag
Praxis für Humangenetik - Dr. Gencik Wien
Die Praxis für Humangenetik von Herrn Dr. Gencik sucht nach der SYNGAP1 Mutation als Teil der unspezifischen Mentalen Retardierung. In diese Gruppe fallen 45 Gene.
SCHWEIZ
Inselspital - Universitätsspital Bern - Kinderheilkunde Humangenetik
Das Inselspital Bern als Universitätsklinik für Kinderheilkunde untersucht in seiner Abteilung Humangenetik Patienten mit verschiedenen Gen-Panels. SYNGAP1 wird hier gelistet in Epilepsien, umfassendes Panel (181 Gene), Epileptische Enzephalopathie (113 Gene) und Epileptische und mitochondriale Enzephalopathie (160 Gene). Die Gen-Panels sind nicht endgültig und können je nach Fragestellung auf Wunsch angepasst werden. Übersicht der Epilepsie Panels
Institut für Medizinische Genetik - Universität Zürich
Das Institut für Medizinische Genetik der Universität Zürich unter der Leitung von Prof. Dr. med Anita Rauch bietet die SYNGAP1-Genanalyse sowohl im Rahmen einer Genpanel-Untersuchung bei epileptischer Enzephalopathie als auch im Rahmen einer Exom-Sequenzierung an, falls die Differentialdiagnose breiter ist.
Genetica Labor und Beratungsstelle - Zürich
Dieses Labor in Zürich zählt Syngap zu den kindlichen Entwicklungsstörungen und testet auf eine SYNGAP1 Mutation im Rahmen des Genpanels Epilepstische Enzephalopathien (793 Gene). Aßerdem ist dort eine Exom Sequenzierung möglich, welche ca 20.000 Gene beinhaltet und auch SYNGAP1 mit abdeckt.
In den Labors wird die Probe des Kindes nach einer der o.g. Methoden untersucht. Den Labors zufolge dauert dies 3-5 Wochen. Bei den aufwendigeren Multi-Gen Panels soll es 8-12 Wochen dauern. Dies dauert in der Praxis aber zumeist deutlich länger. Die Proben der Eltern dienen der Kontrolle, denn wenn eine Mutation beim Kind gefunden wird, wird im Blut der Eltern nachgesehen ob diese Mutation auch bei einem von ihnen vorliegt. Wenn dies nicht der Fall ist, spricht man von einer Spontanmutation (de novo = neu entstanden). Im weiteren Verlauf wird dann mit Hilfe von Simulationsprogrammen untersucht ob die Mutation als krankheitsverursachend (pathogen) gilt und um welche Art von Mutation es sich handelt.
